Synopsis : Jay en Kay worden opnieuw onze beste, laatste en enige kans op verdediging tegen een sinistere alien verleidster: de Men in Black moeten de aarde weer verdedigen tegen het uitschot van het heelal. Het is al weer 4 jaar geleden dat de agenten een intergalactische ramp van formaat vermeden. Kay is ondertussen teruggekeerd naar het comfort van een burgerbestaan, terwijl Jay nog altijd voor de Men in Black werkt, het sterk gesubsidieerd, maar onofficieel overheidsorganisme dat alle buitenaardse wezens op aarde controleert. Bij een routineonderzoek ontdekt Jay een duivels complot dat uitgekiend werd door Serleena, een Kylothiaans monster dat zich uitgeeft voor een sexy lingeriemannequin. Als Serleena het hele MIB-gebouw gijzelt, is Jay's laatste hoop zijn vroegere partner, Kay, die nu een rustig bestaan leidt bij de post. Het wordt een race tegen de klok: Jay moet Kay - die zich niets herinnert van zijn tijd bij de Men in Black, maar tegelijkertijd de enige levende persoon is die de planeet van de ondergang kan redden - overreden om weer bij de MIB te gaan en de aarde opnieuw tegen de aliens te verdedigen.